一个刚上市的国产药凭什么卖出26亿美元？

liukang20243个月前 (05-18)吃瓜始末503

出品丨虎嗅医疗组

作者丨苏北佛楼蜜

题图丨电影《达拉斯买家沙龙》

一项价值26亿美元的巨额买卖在医疗圈霸屏了。

8月10日，荣昌生物创造我国单药授权金额记载，宣告与美国生命科学公司Seagen到达一项全球独家答应协议，以开发和商业化其公司的产品“维迪西妥单抗”。

Seagen这家公司花钱买下了荣昌生物自主研制药物在特定区域的开发权和商业权，仍是比大价钱，26亿美元，超越100亿人民币。

不止于此，荣昌生物将取得维迪西妥单抗在Seagen区域净出售额从高个位数到百分之十几的梯度出售提成。Seagen取得维迪西妥单抗在荣昌生物区域以外的全球开发和商业化权益，荣昌生物将保留在亚洲区（除日本、新加坡外）进行临床开发和商业化的权力。

Seagen卖药盈余的钱，还要给荣昌生物高份额分红，咱们站着把钱挣了。

Seagen这家公司来头不小，到现在，在全球现已上市的13款ADC药物中，Seagen参加研制的ADC药物就有3款，其间Adcetris终结了难治性霍奇金淋巴瘤范畴40多年医治计划没有改动的前史，一起也成为了霍奇金淋巴瘤一线医治的新标杆。被这样的公司必定，荣昌生物的实力不容小觑。

音讯一出，荣昌生物制药盘初冲高近五成至145.5港元，成了半年以来港股最高涨幅。这一切由于一款药物，他背面的技能和称号叫做抗体偶联药物（ADC）。

面临ADC，另一个药厂罗氏或许会了解这种触目惊心。

关于药厂来说，美国食品药品监管局（FDA）发布新药评定成果的那天是个特别的日子，它或许关系着公司的命运。由于没人能莫得清FDA的“脾气”，药厂常常在忐忑中等候“最终审判”，另一头，资本商场的剖析师们也开端了长篇大论的批阅预演。

但2013年2月22日这一天好像是一个破例。那一天，大药厂罗氏的抗体偶联药物 Kadcyla (ado- trastuzumab emtansine, T-DM1) 取得了美国FDA同意，用于医治一种特定类型的乳腺癌，和药物上市之前重要被广泛谈论和猜测的日常不同，Kadcyla赢的毫无悬念。

（注：针对HER2阳性一起对曲妥珠单抗和紫杉醇有抗药性的晚期或转移性乳腺癌患者）

这意味着抗体偶联药物作为一种新式的抗癌药物，在被FDA萧瑟20年后总算将刺刀挥向实体肿瘤，也正式进入繁荣的开展期。

弹指一挥间，8年曩昔，2021年6月，我国总算有了榜首款自主研制出产的国产ADC药物——荣昌生物的维迪西妥单抗，用于单药医治特定类型的胃癌（HER2过表达部分晚期或转移性胃癌），也在一起探究着针对乳腺癌、尿路上皮癌、非小细胞肺癌和胆管癌的作用作用。

首款的音讯总是振奋人心，即便咱们比美国的药厂晚了将近十年，咱们或答应以开端考虑，ADC药物能代替炽热的单克隆抗体，成为我国医药下一个黄金十年的手刺之一吗？

你的抗体，药厂的“小窘境”

时刻的指针回拨，一百多年前，“戏法子弹”学说被初次提出，科学家们发现，动物体内具有靶向特异性的抗体能够用来医治疾病，他们就像子弹相同能够精准狙击，免疫疗法从此登上前史舞台。科学家对人体精细运转的免疫系统开端了长达百年的探究之路。

抗体是最重要的主角，它是一种由效应B细胞排泄的免疫球蛋白，帮忙免疫系统辨别、中和抗原或其他外来物质，当动物体受抗原影响后就能够发生抗体，它的作用很简略，那便是维护。

抗体的类型并不是单一的，它的种类和作用受抗原分子上的“决议簇”影响，能够把这个“决议簇”了解成对效应B细胞发生不同影响的各种物质的调集，一般情况下，抗原分子都有许多个抗原决议簇，因而，免疫动物所发生的抗体实为多种抗体的混合物，出产出得这些混合物，也叫做“多克隆抗体”。

多克隆抗体虽好，但问题也不少。首要，用这种传统办法制备抗体功率低、产值有限，且动物抗体注入人体可发生严峻的过敏反响。那么，假如能够把这些混合物抗体进行别离纯化，做成单一抗体的“纯洁物”，是否能够更好的医治疾病，让其间一种抗体的作用发挥到最大并处理产值和过敏的问题？

经过了多年研讨后，咱们得到了必定的答案，科学家创造出了单克隆抗体技能（单抗）。

将人体的效应B细胞和小鼠的癌细胞进行杂交交融，生成的交融细胞既具有瘤细胞不断割裂的才能，又具有免疫细胞能发生抗体的才能，一起，交融后的杂交细胞（杂种瘤）能够发生许多相同的抗体，当其应用于医疗中时，高纯度高特异性将会大大减小副作用。

医治性单克隆抗体的分类和作用机制，图中包含（A）单克隆抗体辨认肿瘤特异性抗原，与靶细胞结合，直接杀死癌细胞，或经过免疫细胞介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和诱导补体导向细胞毒性（CDC）等办法。单克隆抗体还能够经过阻断细胞因子、趋化因子、毒性抗原（B）或免疫检查点信号通路（C）来按捺肿瘤开展，或许经过放射免疫结合物（D）和抗体偶联药物（E）分别向癌细胞运送放射性同位素或强效毒性药物。当然其间还包含（F）双特异性抗体用一只“手臂”结合免疫细胞上的激活抗原，用另一只“手臂”结合癌细胞，促进免疫效应细胞向癌细胞“进军”，图源：Nature

这项“单克隆抗体技能”有多重要？1984 年，技能的创造人取得了诺贝尔生理学或医学奖，愈加深远的影响是，生物医学新纪元因它而到来了。

从1980年代晚期榜首款鼠源单克隆抗体药品上市开端，单克隆抗体阅历屡次更新迭代，针对不同适应症的药品接连上市。到现在，美国FDA用35年的时刻同意超100款抗体药物。其间，2006年抗体药物的同意逐渐进入常态化，到2015年FDA同意了第50款抗体，距榜首款抗体药物已历时29年。但从第50款抗体到第100款抗体的获批，历时仅6年时刻。

特别是最近几年，抗体药物的巨大潜力被发掘出来，呈现迸发式增加。以PD-1靶点为例，自2014年首款PD-1肿瘤免疫疗法获批至今，许多研讨已证明了它们在多种癌症中的医治潜力。例如默沙东公司（MSD）的PD-1按捺剂帕博利珠单抗，以及百时美施贵宝（BMS）的PD-1按捺剂纳武利尤单抗等已成为全球“明星”药物。

曩昔几年，越来越多的PD-1/PD-L1抗体管线进入临床开发，我国也是其间重要的参加者之一。

“大迸发“、“里程碑”，这些词汇来自单克隆抗体的黄金年代，由于单克隆抗体的呈现，咱们有了能够和更多疾病博弈的或许性，特别是当咱们面临癌症、自身免疫疾病和病毒流行病的时分。

数据显现，现在仍有近870款抗体在临床开发中，约36％的管线会集在10个经过验证的靶点，在我国，针对PD-1/PD-L1、HER2、CTLA-4、EGFR和CD20的抗体管线最为丰厚，一些较新的靶点包含4-1BB、LAG3和CD47等。

兴旺背面，也有问题，一句话道出了天机。不少投资人告知虎嗅，“现在咱们或许不需求那么多PD-1单抗，这现已成为一个严酷的现实。”

简略来说靶点的趋同性约束了价值的想象力，依据米内网数据，在2019-2020年，四大国产PD-1在我国要点省市公立医院中虽呈迸发式增加，可是比较从2019年一季度到2020年三季度动辄翻倍的增加，2020年四季度却已开端有增加速度放缓的趋势。“后PD-1的年代真的来了。”

药厂只要两个挑选，要么开发未经验证的新靶点单克隆抗体，和意味着许多的投入和背面无法预估的危险。要么在靶点的海洋里和同行竞赛，把自己的药物作用做到最好，或许说没有最好，只要更好。两条路都不简略。

螳螂捕蝉，黄雀在后。比较于单克隆抗体，由于自身特性决议，当面临相同的靶点时，ADC的作用往往更优。这是否意味着ADC能够后路包围，迎来更大的时机？

高效背面

当你读完上面的部分，了解什么是单克隆抗体后，有一个小办法能够让你更好的理解什么是抗体偶联药物（ADC）。简略来说，ADC就像单克隆抗体的儿子，承继了它部分消除疾病的“超才能”——抗体，还进化出了归于自己的兵器——药物，它是抗体和药物的调集体。

ADC药物是由单克隆抗体与小分子药物（细胞毒素）偶联而成，其结构包含抗体、联接子和细胞毒素三大部分。作用原理是先经过单克隆抗体的靶向作用，特异性地辨认肿瘤细胞外表的抗原，然后运用细胞自身具有的内吞作用使化学药物进入肿瘤细胞体内发生药力，然后到达杀死肿瘤细胞的意图。

由于杀伤力强壮的小分子药物进入肿瘤细胞体内才开端开释，因而不只显着提高了药物的安全性，大幅降低了副作用，且极大地增强了有效性，作用优于靶向同靶标的一般单克隆抗体，成为近年来抗体研讨的前沿和开展趋势之一。

ADC近年来非常炽热，并进入了获批的密布期，究其底子，是由于它的临床作用体现非常杰出。

现在，现已上市的ADC药物的医治规划包含了血液瘤、乳腺癌、膀胱癌，而且适应症也在测验拓宽到到胃癌等其他实体瘤中，上市药品的方针都展示了令人欣慰的成果。

例如，获批的药品中，Mylotarg树立了白血病的一线疗法，Adcetris则是40年以来FDA同意的榜首个难治性霍奇金淋巴瘤的一线用药疗法，Kadcyla作为榜首个医治实体瘤乳腺癌的ADC药物，在前期乳腺癌的辅佐医治中，临床终允许仇人数据作用超越“明星药物”曲妥珠单抗，为HER2阳性乳腺癌供给了更多疗法挑选。Enhertu作为乳腺癌三线用药，依然能够让61%的患者病症缓解，要知道，三线疗法以处于医治的中后期，这样的数据非常可贵。

为何会有这样的作用，咱们以荣昌生物的首款获批药物维迪西妥为例，测验揭开ADC的奥秘面纱。

前文咱们现已了解，ADC首要分为三部分：单克隆抗体+连结子+药物（细胞毒素）。维迪西妥的抗体部分为靶向HER2（一个靶点）的人源单克隆抗体，联接子部分为 Mc-VC-PAB（一种可被安排蛋白酶剪切的联接子），荷载的细胞毒素为MMAE（一种毒性较强的微管蛋白按捺剂，其半最大按捺浓度(IC50)在亚纳摩尔等级，阐明药品作用非常好，很小的用量就能到达不错的作用)。

维迪西妥单抗的分子结构，图源，荣昌生物招股书

HER2是一种在多种安排中表达的肿瘤标志物，归于表皮成长因子受体（EGFR）宗族的成员。正常生理状态下，HER2在乳房、胃肠道、肾脏和心脏等多种安排中都存在，首要作用是促进细胞增殖和按捺细胞凋亡。

当HER2基因发生扩增以及HER2基因产品发生过表达（表达太多）时，或许导致细胞不受操控的成长和肿瘤的构成。换而言之，某些肿瘤安排中HER2表达水平将高于正常安排的表达水平，所以，临床上就能够选用靶向HER2的抗癌疗法，针对性地杀灭该类肿瘤细胞，尽或许削减对正常细胞的损害。

维迪西妥将抗癌剂MMAE挑选性地运送至HER2表达的肿瘤细胞，来杀灭肿瘤。这一进程需求“三步走”

榜首步，特异性结合肿瘤细胞并促进内吞。维迪西妥的HER2抗体部分以高亲和力结合至肿瘤细胞外表的HER2 胞外结构域，随后维迪西妥单抗分子被细胞内吞并转运至溶酶体。

第二部，酶切并开释毒素。在溶酶体的酸性环境下，活化的溶酶体酶对维迪西妥的联接子进行专注酶切，开释出能够与之共价联接的细胞毒五肽小分子（微管蛋白解聚剂 MMAE）。

第三步，毒素让肿瘤细胞凋亡。在细胞内开释的MMAE结合至微管或微管蛋白，损坏细胞内微管网络，导致有丝割裂细胞周期中止和细胞的凋亡。（整个进程如下图）

维迪西妥单抗作用机制图，图源：弗若斯特沙利文剖析陈述

除上述途径外，维迪西妥还可经过按捺HER2激活的下流信号通路而搅扰肿瘤细胞的转录、成长和增殖，或经过单克隆抗体部分介导的ADCC效应来发挥抗肿瘤作用。

独自拆分ADC各个部分，也会发现不同的巧思和规范。例如，用于杀伤癌细胞的药物部分，可运用的种类很丰厚，化疗药物、毒素、放射性核素等对肿瘤细胞具有较大杀伤作用的细胞毒性物质理论上都能够作为抗体药物偶联物的药物部分。

在惯例的化疗中，化疗药物原则上在满足高的浓度下都能够杀死癌细胞, 但由于缺少特异性，在杀伤肿瘤细胞的一起，也易损害机体正常细胞，导致严峻的毒副作用。

ADC经过化学办法把细胞毒素和单克隆抗体偶联，偶联物在抱负情况下对正常细胞，特别在循环系统内不显现活性，只要在肿瘤安排内开释。这样ADC既有特异性辨认肿瘤抗原的才能, 也保留了药物杀伤肿瘤细胞的毒性，给药后定向浓聚到肿瘤安排，挑选性地杀伤肿瘤细胞。

常见细胞毒素的化学结构，赤色部分为常见偶联方位，图源：Antibodies

联接单抗和药物的偶联接头看似仅仅辅佐，其实非常重要。

简略地说，接头至少要契合两个规范：榜首，在体内满足安稳，不会在血液循环中掉落，防止偶练药物掉落发生毒性。第二，在靶点方针的方位，需求有效地开释化学药物。

一起，接头的设计会因ADC的不同而非常复杂，相同的接头在不同的ADC分子中会体现不同功能。除此之外，有些偶联物即便接头不在肿瘤细胞内开释药物也能发生作用，一部分接头也会因偶联的办法或抗体不同而导致沉积（聚合）反响等。因而，挑选恰当的接头和在恰当位点偶联恰当个数的药物非常重要。

许多数据显现，临床上成功的ADC具有简直一切抗体药自身的长处，一起又防止了单克隆抗体的缺点，特别重要的是，由于能开释高活性的偶联药物，让ADC作用显着优于抗体自身。此前，跟着Kadcyla和Adcetris的上市，科学家曾谈论成ADC特别在抗肿瘤范畴将来有望成为生物抗体药的干流。

材料来历：弗若斯特沙利文陈述

现在，面临规划最大的肿瘤商场，以PD-1为主的单克隆抗体早已不是仅有解和最优解，新技能更迭向前，带着更好的医治作用进军商场。荣昌生物维迪西妥的上市，便是最强有力的信号。

后劲不足的单抗商场

阅历了烈火烹油、鲜花着锦的黄金十年，单抗商场好像在等候新的注脚。

国产单抗的起步并不算太晚，我国在1999年同意了国内榜首个医治用单抗产品——注射用抗人T细胞CD3鼠单抗上市，比进口单抗产品在国内上市时刻还要早一年，但国内企业并没有捉住单抗开展的最佳时机，到2017年末只要10个同意文号对应的6个种类上市。全球单抗在近10年来迎来了飞速开展，单抗产品现已占有了生物药物的半边天。

咱们在拼命追逐的一起，也在等候冲出靶点内卷的窘境，它隐藏在药企的年报里。

依据相关立异药企信达生物、君实生物、百济神州、恒瑞医药发布的2020年度成绩数据，4大本乡PD-1产品合计吸金近80亿元。即便如此，也无法逃离上文说到的放缓局势。跟着医保方针靴子落地，药品商洽不断紧缩赢利空间，PD-1价格阅历几轮下降，PD-1也会离别此前超越90%的高毛利，生物制剂赛道好像行将进入镇定期。“内忧外患，卷生卷死。”

再加上，国内PD-1扎堆研制推高了商场预期，新华网以为，许多生物仿制药从底子上来说只能比称为“微立异”。据统计，竞赛最剧烈的肺癌、胃癌、肝癌、食管癌上，每个适应症均有超越10家企业在研。

PD-1药物扎堆也不过是国内药企立异药研制同质化的一个缩影，有限的临床资源一旦被糟蹋在许多重复的研制项目上，那么真实具有价值的原创药物研制项目进入阻滞。

因而，挑选自主研制、聚集新技能的药企往往不明则已一举成名。以荣昌生物为例，招股书中有这样一组数据（下图），2018-2020年这三年阅历了接连亏本，但研制投入站经营收入的份额在2020年高达15301.37%，研制投入是盈余金额的153倍。

荣昌生物财务数据，图源：荣昌生物招股书

这一数字或许能给深处迷局的PD-1商场和药企带来关乎未来的部分答案。

参考文献：

1.Buss NA, Henderson SJ, McFarlane M, et al. Monoclonal antibody therapeutics: history and future [J]. Curr Opin Pharmacol, 2012, 12: 615622.

2.Weiner GJ. Building better monoclonal antibody-based therapeutics [J]. Nat Rev Cancer, 2015, 15: 361370.

3.Kohler G, Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity [J]. Nature, 1975, 256: 495497.

4.Rimawi MF, Schiff R, Osborne CK. Targeting HER2 for the treatment of breast cancer [J]. Ann Rev Med, 2015, 66: 111128.

5.Couzin-Frankel J. Cancer immunotherapy. Science, 2013, 342(6165): 1432–1433.

6.Reichert JM, Dhimolea E. The future of antibodies as cancer drugs. Drug Discov Today, 2012, 17(17/18): 954–963.