二级商场回暖，创新药又行了？
来历：会会药咖
2022年7月，我国立异药在阅历了几年的光辉期、发明了百亿、千亿市值的公司和个人的造富神话后，迎来了一波长达半年多、且不知何时完毕的寒潮。
一位在国际尖端药企作业的制药界科学家，就在这个时刻，咨询回国近20年的学弟——这位学弟也是2000年前后回国、最早那批缔造我国立异药光辉的科学家之一。这位阅历了传统药企的立异药研制、参加Biotech公司，后来又转做出资，简直见证了我国立异药开展前史的学弟，给了他一个在常人看来不达时宜的主张：“假如你想做药，现在回国，是最好的机遇。”
学弟弥补：“假如想要淘金，现在回国，或许现已失去了最简单挣钱的两个机遇。”
榜首个机遇是一部分2010年前后回来的海归，基本上是2018年、2019年港股18A或许是科创板上市后，他们和出资人套现赚一大笔；
第二个机遇是，在立异药泡沫时期，在Biotech高估值高融资的进程中，一些聪明人把老股高价卖掉，也赚了一笔。
尽管那个时分回国的海归，有的或许还会掉进两个坑里：一个没有赶上榜首波上市、上一年下半年港股18A上市的Biotech，遭受港股大跌，合伙人之一诉苦“股票卖不掉，一天买卖额度才几万港币”，并且新的管线烧钱速度惊人，假如产品没有杀出来，那么上市也杯水车薪；还有前几年估值高但没上市的Biotech，管线靠license in，现在估值腰斩，上市无望。
而现在，当泡沫被揉捏后，整个职业趋于镇定，不会有什么管线都想碰、张狂挤进来的同行，不会有各种推着你往前跑的出资人，也不会有被商场动辄炒到天价的明星科学家和项目。这个时期的职业会筛选出谁真实想做立异药而不是想只参加造富神话的人。
近一个月，以信达、荣昌、康方为代表的生物立异药上市公司股价从底部大幅上升，给曩昔一年冷清的立异药二级商场带来不少暖意，这也从旁边面印证了本钱商场那句老话：没有永久的轻视，也没有永久的景气量。问题在于，关于一个职业，你到底是是看十个月，仍是十年？
-01- 立异药开展途径开端明晰
6月，君实、贝达纷繁传来定增的新进展。君实拟定增近40亿，贝达拟向实控人募资不超越10亿元，在立异药遇到本钱冷潮时，这样规划不算小的募资让业界泛起了一些疑问。
“这算是逆势扩张吗？”一位医药BD的资深人士表明，现在咱们日子的确紧张了不少，“一些‘血不行厚’的Biotech账上的钱不行两年了。”
一起，也有二级商场的出资者忧虑这种定增性价比不高，对此言辞剧烈，“这是要一条路走到黑，仍是自取灭亡？”
自2012年树立后，和其他Biotech相同，君实至今没有盈余，首要靠融资来保持研制和工作。但上一年开端，出资人手缝收紧，一级商场融不到资金，有出资人从股价方面指出，拟募资近40亿元不一定到时分就能募到近40亿，“首要仍是看最终价格多少，（现在）二级商场不合很大”。
商场开端手背向下，跟Biotech谈起了回报率。
而从君实公告来看，这次募资的用处去向首要依然是新药研制。据君实6月19日的公告，征集资金总额不超越39.69亿元，其间，36.71亿元用于立异药研制项目，2.98亿元用于君实生物总部及研制基地项目。
因为现已进入了偏后期临床阶段，在占“大头”的立异药研制项目中，JS001的后续境内外研制和相关研制是占比最大的。其间JS001 后续境内外研制项目拟占用募资约8.65亿元，JS001联用JS004境内外III期临床研制项目拟占用募资约8.65亿元，JS001联用JS006的境内外临床研制项目拟占用募资约5.05亿元。
JS001，从编号上能看出这便是君实正式推出的榜首款药特瑞普利单抗，这是君实从树立今后投注汗水最多的产品，也是我国首个获批的国产PD1。
在国产PD-1获批前，咱们关于它的想象是数百亿的大商场。但药的开展也要考虑到前史进程，首个国产PD-1在2018年末获批后，恰巧赶上了方针大变动、竞品左右夹攻、价格再三滑水，加之上一年君实商业化团队较为动乱，特瑞普利单抗的出售状况并不如预期，2021年销额缩水一大半约4.12亿，远不及同在医保目录的信达信迪利单抗和百济神州替雷利珠单抗的同期销额。
当本钱商场“愁云一片”、特瑞普利单抗出售遇挫的布景下，君实继续募资加码JS001和其联合用药研制，这通常被解读为许多Biotech研讨PD-1各种联用新打法，为的是“打包卖会卖贵点”，落点在打破国产PD-1的商业化困局上。
打破出售瓶颈确是立异药企加码研制PD-1联合用药的动机之一，但在一位Biotech创始人看来，这不是PD-1问题的实质。
“有咱们都有的PD-1，也有咱们都有的局限性。”以上Biotech创始人表明，PD-1的局限性在于只要25％左右的有效性，功率较低，各家药企都在寻求差异化打法，但真实的差异化仍是在于进步有效性，“不论靠命运仍是靠才干，谁能把它的有效性进步到40％、50％，谁就胜出。”
立异十分难，PD-1是百年可贵一遇的药品立异，上文中的Biotech创始人以为，寻觅可以协作PD-1进步功率的联合用药，也是一种立异。在这个含义上，那些具有PD-1的药企，它们的PD-1是它们各自的底色，“百济神州等也是相同要去寻觅协作PD-1的（新靶点、新联用办法）”，整体来看，具有PD-1当然不是负担，“这批国内Biotech是榜首批次参赛选手，有先发优势。”
这次君实的“逆势定增”更像是一个清晰的信号，不论新老Biotech们都要改动打法了。
关于新晋Biotech们来说，像以往那样靠出资组织们“攒局“或许一个明星科学家/医师就能给公司估值数亿元的年代一去不返。
“年长几岁”的Biotech们现已有了上市产品，在向Biopharma转型途中，有必要继续差异化，也就有必要继续立异，苟日新、日日新。
信达、君实、百济神州都的确现已走上了个性化路途，在遇到本钱寒潮时，明星药企的压力更大，“Biotech还好办，大不了咱们就砍掉一半管线，走慢一点。但君实它们盘子大，它们有必要保住自己的位置，不进则退。”
-02- 职业向下，立异向上
国产PD-1卖得欠好，干流的诟病将其归因于立异得不行，这的确是实际，但假如对此的剖析仅停留在这个程度，恐怕也太粗犷，粗犷的归因往往杯水车薪。
依据国家药监局的数据，无论是按药物种类仍是临床试验挂号数量计算，国内临床试验中抗肿瘤药物的效果靶点仍相对会集，其间PD-1和PD-L1尤为杰出，“先不论这些药在商业上成功与否，整个单抗研制系统、出产系统在短短几年内基本上到达与欧美相同的水平。”
这儿的含义——依据以上Biotech创始人的观点，首要是把中美医药整个前沿范畴的距离缩小了，尽管仍是“me too”、“me better”，“但只是咱们的原创或许少一点，可是咱们跟得并不慢，何况只用了六七年的时刻，咱们获得的成果并不差，咱们都在继续走，整个职业仍是达观的，融资也每天都在进行。”
现在，鉴定国内生物药立异水平“差”的规范是美国的药物立异水平，许多人调查美国商场后，对国内biotech以及立异药的开展难掩失望，比方国内的first-in-class和best-in-class仍是难以与之抗衡。但最少在现阶段来看，将美国设置成“对照组”并不公允。
一个可以被承受的说法是，美国的Biotech前史能追溯到上世纪70年代，时刻跨度长达50年，国内立异药的开展进程不过数年罢了。
更深层次的原因，还有必要考虑到付出系统、人才、资金等要素，现在咱们或许并不算是最适合立异的丰沃土壤。放在全球来看，即使是发达国家，真实医药立异成工业化的也就美国一个国家，这也与其前史沉积和科研转化、单一商场量大高度相关。
“当下最需求的，不是first-in-class药物，不是打破性的药物，我国需求的是真实高质量的仿制药，以及高质量的me-too药，来满意我国14亿人傍边绝大多数人的需求。”信达PD-1出海失利后，曾于纽约市政府供职的医药专家孟八一在《财经》上如此表明。
而国内付出这一块的压力，不断向融资这头传导。但针对现在业界常评论的医药职业融资难问题，在几位出资人看来，精确的表述应该是“部分药企融资难”问题。
一级商场的资金规划没有减缩，改变更显着的，是出资人的危险偏好，面临Biotech会更慎重。
现在的状况有点像“疫情封控时咱们觉得买不到菜，可是为了吃饭，最终不论是啥菜咱们仍是得买。”一位出资人比方道，他表明，业界的收买志愿仍旧强，融资环境相对压力大了，但现在一级商场资金也仍旧足够，“即使咱们不情不肯地去投，但最终仍是会花出去。”
一方面，医药本钱商场的确遇到“寒潮”，另一方面，医药职业“融资每天也都在进行”。或许比较前几年来说，这算是融资遇冷，但这也是一个职业的融资商场开端走向理性的体现，从商场经济的视点久远来看，利好整个职业的业态开展。
一言以蔽之，国内Biotech的立异水平是还不行，但融资还会融，出资还会投，生物医药职业还会继续下去。“生物医药职业不能以本年或许下一年为刻度，你要拉长到至少10年今后，这样看这个职业仍是保险的。”以上Biotech创始人表明。
依照工业变现的视点看，Biotech公司还会长时刻继续活泼，它实际上代表了立异的最前沿。另一位出资人相同表明，立异药职业代表国内的最高职业立异规范，“但Biotech们能不能活这么好？能不能再那样好融资？能不能像2020年的时分咱们蜂拥而上？我以为不会，商场有个优选的进程。”
曩昔五年，我国biotech从屈指可数到百舸争流，未来还会有“沉舟侧畔千帆过”的情形。
精进不休，不进则退，不论是Biotech仍是Biopharma，接着走下去，总比停在原地好。
这趟旅程好像坐在飞机上，万米高空虽高，高处不胜寒，自身就有坠机危险，时不时还会有气流波动，十多年前希拉里在承受杨澜采访时的一句话用在这儿很适宜，You’re willing to take a risk， follow your heart， pursue your dreams.
-03- 摸着石头过河
谈到国内的立异药，总是绕不开和大洋彼岸做一番对照。
在许多业界人士看来，美国的医药立异现已构成各司其职的生态，其间一个立异的链条是：VC支撑高校科研成果转化，源源不断地催生Biotech公司，有的去上市，有的被制药巨子收买。
Biotech是“啃下”前期药物研制这块“硬骨头”的主力之一，相同在FDA每年同意的新药中，biotech居功至伟。依据FDA等的数据，自2011年至2018年，Biotech上市的新药占到了FDA同意总数的50％左右，其间2016年-2018年，这一份额超越了60％。
“大多数立异是小公司做的，而不是大公司做的。”跟着大公司逐步以降低成本和危险为方针，它们现已将协作和收买Biotech的管线，视作添加立异引擎的重要手法。Biotech在前方不断“拓荒”和试错，big pharma和Biopharma收到手里做内部验证，呈现阶段性打破就面向商业化。
“（验证是）好的东西就留下面向商场，欠好的就在这个进程中死掉了，这或许是一个比较健康的开展轨道。”一位出资人说道。
假如以上世纪70年代榜首波Biotech浪潮为起点，美国的医药立异生态得以演化至今，并非一日之功。曩昔的50年间，其Biotch也阅历了商业化的探究、挣扎和退让。
到1994年，在美国25家前沿的生物技术公司中，仅有7家公司的收入到达1亿美元以上，其间只要4家显现盈余，剩余的大多数出售才干短缺。
研制的护城河难以逾越，商业化的壁垒相同无法快速树立。
基因泰克在被罗氏收买后，才完成了盈余。Biotech逐步认清实际，即使研制做得好，商业化的才干也无法同步。尔后，Biotech与制药巨子的并购逐步成为常态。而从树立到被收买，前者或许要花费十多年。
而那些从Biotech锋芒毕露，真实转型成功的，如Gilead、Regeneron、Amgen、Biogen等，无不是树立后阅历了10年乃至更长的时刻，才推出了榜首个产品。在无药可卖的绵长时刻中，需求一个更老练的本钱商场来支撑。
“有的Biotech都是临床前管线也能上市，它的股价并不高，市值也就两三亿美金。”上述出资人表明，这样它就不必融资到B轮C轮，回身投靠二级商场拿钱。美国纳斯达克的估值定价很老练，美股的制药公司均匀估值要比A股低一倍。
在国内，关于一些风出本钱和创业者来讲，双创项目许多是为上市做准备的。但上市了并不意味着万事大吉，上市只是榜首步，实际上项目质量才干决议命运。
假如数据很好，有或许被大药厂以高溢价收买；假如数据一向欠好，那么这家公司或许就退市了。比方市值只剩几百万美元，它就离摘牌退市不远了。“整个机制是比较老练的，可以让好项目真实跑出来。”
现在其二级商场最新的改变是，它关于Biotech的估值正在回归镇定。最显着的标志是XBI掉得乌烟瘴气——从最高点跌下来近70％，XBI是指具有标杆特点的美股纳斯达克生物医药指数。
Biotech市值暴降、股价哀鸿遍野，从理论上讲，现在是制药巨子建议收买狂潮的好机遇。
数据显现，美股上半年生物医药的并购数量已挨近从前全年。制药巨子的未来现在部分取决于收买这些Biotech，或至少协作新的医治办法并面向商场。假如没有这些买卖，大药厂或许会发现自己正挨近专利山崖的边际，而后方并没有足够的“替补队员”。
反观国内的立异药，只是在曩昔六七年间，乘着方针、人才和本钱的春风就扶摇而上。首先在本钱商场上就大不相同，无论是港股18A仍是科创板，现在Biotech的周期还没走完：即使股价和市值都“打骨折”，但还没有一家Biotech（18年今后上市）退市。
在方针方面，上一年7月，监管层开端直击立异药的同质化。曩昔或许还能靠fast-follow/me too/me better占有一席之地，现在寻求first in class/best in class才干活得久。
现在不论是君实的定增，仍是贝达的定增，不难理解它们是在为接下来的生存竞争活跃“囤粮”。
国内的医药工业正驶入立异升维的下一个阶段，医药生态的链条向前滚动，仿照立异的年代将一去不返。
未来还会有黑马包围出来吗？假如有，应该是那些寻求真实自主立异、真实处理临床痛点、满意未被满意的临床需求的企业。
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